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蔡时青:人类已经有望实现“长生”,但大家的目标是“不老”

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10月16日,《柳叶刀》发布了全球2040年平均寿命预测性研究,涵盖195个国家和地区。研究预测,到2040年,日本、新加坡、西班牙和瑞士的人均预期寿命将超过85岁,而包括中国在内的59个国家的人均预期寿命将超过80岁。然而长生不等于不老,假如大家在延长寿命的同时,却不能解决诸如老年痴呆这样的退行性疾病,延长寿命一定程度上等于延长了肌体衰老带来的痛苦,这样的长生是大家想要的么?那么,长生与不老可以同时实现么? 

蔡时青 中国科学院神经科学研究所研究员,2011年入选中国科学院“百人计划”

以下内容为蔡时青演讲实录:

非常高兴和大家一起探讨衰老的话题。人为什么会衰老?人的寿命到底有没有极限?大家能不能实现长生不老,能不能返老还童?这是大家非常关心的话题,也是人类永恒的话题。

大家每一个人都和衰老有密切的关系,每个人从出生逐渐成长为成人,然后再慢慢衰老,在衰老的过程中,各项生理功能会慢慢退化。随着的年龄增加,一些老年性疾病的发生率也会随之增加,比如阿尔茨海默氏症,也是大家通常所说的老年痴呆,还有癌症、糖尿病的发生率会大幅度提高,所以衰老也是老年疾病最大的风险因素。

随着人类预期寿命的延长,老龄人口急剧增长。2017年,全球60岁以上的老年人口已经达到10亿,到2050年这个数字将增加到21亿。如此严峻的全球人口老龄化问题,需要大家研究衰老、理解衰老,寻找预防衰老、抵抗衰老的方法。

尽管人类几千年来一直在孜孜以求长生不老,但是真正科学意义上的衰老研究,时间其实并不长。目前研究衰老的科学家都在做什么呢?大部分的衰老研究都集中在如何延长寿命这一方面。科学家是如何研究寿命的呢?他们用什么来研究寿命呢?能不能用人作为对象来研究寿命呢?

大家都知道,人的寿命很长。当大家去研究别人寿命的时候,有可能还活不过人家,所以人不太合适作为研究对象。因此科学家用寿命周期比较短的生物,比如几天的酵母、几周的线虫、几个月的果蝇、两三年的小鼠,还有十几年的猴子。当然,最近由于基因技术的发展,科学家也开始研究长寿老人,在长寿老人中探索长寿的原因。

在几十年的衰老研究历史中,许多科学家做了非常重要的贡献。其中有两位科学家,一位是叫托马斯·约翰逊,来自美国科罗拉多大学,他第一个发现基因变异可以延长动物寿命。另外一位科学家是来自加州大学旧金山分校的Cynthia Kenyon教授,她提出了动物的寿命是可以受基因调控的。

这是两项非常重要的工作,因为在他们开始研究衰老的时候,也就是上世纪八十年代末、九十年代初,人们一直认为衰老是一个不可逆、不可调控的,就像机器损耗那样,用久了就坏了。他们的工作突破了概念上的束缚,为衰老研究做了非常大的推动作用,从此衰老研究迅速发展。

这两位科学家到底发现了什么?第一位科学家托马斯·约翰逊发现了一个叫AGE-1的基因,就是图中横线划的基因,它的基因变异可以延长一个模式生物——线虫的寿命。

另外那位女科学家,她发现的是一个叫DAF—2的突变体,抑制这个突变体可以延长线虫的寿命,可以延长1倍。大家想象一下,大家人的寿命大概是80岁,延长1倍就意味着160岁,这是一个非常可观的数字。

今天大家知道了这两个基因都属于一条信号链上的基因,就是一个胰岛素信号通路。这是什么意思呢?大家把这个胰岛素信号通路看成多米诺骨牌,这里面的基因可以看成一个一个骨牌。胰岛素就像一个推手,一推,一个个纸牌就把信号传过去了,最后可以触发一个延长寿命的机制,从而延长动物的寿命。

这是科学家发现的第一条长寿基因通路。后来发现,这条通路在小鼠上也是可以控制寿命的,跟人的寿命也有着密切的关系。也就是说,这个通路在进化上是非常非常保守的。

现在科学家们已经知道有上百个基因可以调控动物的寿命,也就是说可以延长寿命。此外,有一些化合物、药物发现也可以延长动物的寿命。比如说,有一种治疗糖尿病的药,叫二甲双胍,这个药是可以延长寿命的。现在有些国家正在做临床实验,如果成功的话,它将会是第一个可以延年益寿的药物。

大家一提到衰老研究,许多人马上会想到“长生不老”。其实这四个字有两层意思,“长生”就是如何延长寿命。“不老”是什么意思呢?就是如何能够保持健康,保持年轻时候的活力。在50岁的时候还有30岁的容貌和活力,在70岁的时候还能像四五十岁那样活蹦乱跳。

“长生”一定能“不老”吗?在动物实验里面,大家基本上可以做到“长生”了。那么这些动物能“不老”吗?最近科学家们也做了一些实验,包括大家实验室的数据表明,延长寿命它不一定能延缓动物生理功能的退化,也就是说,“长生”不一定“不老”。

这就意味着有些长寿基因延长的是一个状态不太好的寿命,实际上这不是大家想要的。大家想要的是既能延长寿命,又能实现健健康康的衰老。从某种意义上来说,可能大部分人会选择能够健健康康的衰老,寿命短两三岁也无所谓,因此健康衰老更加重要。

假如说大家如果能够延长寿命,但不能实现健康衰老,对于整个社会、整个家庭将会一个非常大的负担。因此,研究健康衰老不但是一个非常重要的科知识题,也一个非常重要的社会问题。

这是第四次中国城乡老年人生活状况抽样调查数据。这个数据告诉大家,现在我国失能人口已经达到4000万,到2050年,这个数据将接近1个亿。

失能老人是什么意思?就是有些老人可能脑子还很清楚,但是已经失去生活能力了,躺在床上需要照顾,这是一种情况。另外一种情况是有些老人身体很健康,还活蹦乱跳的,但是大脑已经有问题变成老年痴呆了。这是一个非常悲哀的事情,不知道自己的家住在哪里,不认得自己的亲人了,最后可能连自己是谁也不知道了。

很不幸,这种病非常的普遍。在65岁到74岁老人中,大约有3%的人会得老年痴呆;在75岁到84岁的老人中,大约有19%的人会得老年痴呆;85岁以上,将近有一半的人会得老年痴呆,这是一个非常非常大的问题。

为什么这些病人会出现失忆情况呢?大家先来看看大脑到底怎么样工作的。

大家从外面接收的一些信息,会通过神经元传递到大脑中,在大脑中进行信息整合,形成学习、记忆、思维、情绪等等。比如说大家听别人讲个故事,这个故事大家听进去之后,经过大脑整合后,觉得是一个很好笑的故事,大家就会产生哈哈大笑的行为,这就是大脑非常重要的功能,它是行动的指挥部。

下面的图是老年痴呆病人的脑,大家可以看到脑的体积已经变小了,有一些脑区已经变空了,没有了,而这些脑区就是负责学习和记忆的脑区,这就是为什么病人的学习记忆能力没有了的原因。这是一件非常可怕的事情。

刚才跟大家提到,现在大部分的衰老研究都集中在如何延长寿命这方面,大家至少做到了在动物上可以延长寿命。这些延长的寿命是不是都是健康寿命呢?实际上目前还不太清楚,所以大家要去研究健康衰老。

如何研究健康衰老?这是一个非常重要的问题。我所在的实验室一直在关注这个问题,大家想去研究健康衰老。那么应该从哪个角度开始研究呢?

大家都有这样的经历,同样是四五十岁的中年人,有一些很早就成为中年油腻男了,有些还像二三十岁小鲜肉,人跟人之间衰老的差异是如此不同。

在认知方面大家也有间接或直接经验。有些人会衰老得很快,比如七八十岁的时候会有一个断崖式的衰老,然后很快变成痴呆了。还有一部分人能够终生保持很高的认知水平,越活越精神。比如著名画家齐白石,他的作品越到晚年越成熟,画作也是越到晚年卖的价格越高。正因为这些健康老人的存在,使大家有信心去实现健康衰老。

那么健康衰老的老人是因为运气好、生活习惯好,还是有基因方面的因素?实际上目前还没有相关的研究。假如说大家能够把这些因素都找出来,对于帮助大家实现健康衰老将会有一个非常非常好的提示。

大家采用了一个非常经典的研究衰老的动物,叫秀丽线虫,秀丽线虫是研究衰老非常重要的模式生物,它在衰老研究领域做了很大的贡献,很多重要的长寿通路都在线虫上首先发现的,然后再在小鼠和人身上进行验证。

大家为什么会选用线虫作为衰老的研究对象呢?因为线虫很小,它只有1毫米,很容易养;另外它生活周期很短,基本上三个星期生命周期就结束了;还有,在线虫上大家可以随便进行转基因等操作,没有伦理上的问题,这就是大家用线虫研究衰老的原因。

另外一个问题是线虫能不能老?我给大家一个视频,大家可以从这个视频里看到,年轻的线虫运动得很好,老的线虫已经不能运动了,状态很不好。这说明线虫也会衰老,在衰老的过程中运动能力等方面会有非常大的退化。

大家选取了来自世界不同地方的线虫,这些线虫有来自于加利福尼亚的、来自于夏威夷的、来自于英格兰的、来自于澳大利亚的,大家可以把这些线虫看成不同的个体。

提到个体,大家知道每个人都是不一样的,有些人单眼皮,有些人双眼皮;有些人头发是黑的,有些人头发是黄的;有些皮肤是黑的,有些是黄的。这些差异是因为大家的基因组里面有一些细微的差别,这细微的差别叫做单核苷酸多态性,体现在DNA双螺旋结构里的一些碱基对上。人跟人之间是不一样的,这个不一样就决定了大家每个人之间的差异,那么线虫也有这样的碱基对上的差异。

线虫在衰老的时候会不会有衰老速度的差异?大家确实发现了线虫有衰老速度的差异,比如说它在雄虫交配能力上有非常大的差异,在进食能力、运动能力上,不同的线虫也有所差别。

这个差别是不是由于基因组上细微的差别造成的?如果是的话,到底会具体在哪个基因上有这样细微的差别,从而造成了衰老速度的差别?

在回答这个问题之前,我向大家说明一下大家大脑中实际上有两种形式的细胞。一种是大家都知道的神经元,另外一种叫胶质细胞,也叫神经胶质,大脑里面它比神经元还多,大约是神经元数目的10倍。

胶质细胞主要起到支撑、营养神经元的作用。当然它也可以分泌一些活性物质,比如说神经肽。神经肽是什么?神经肽是大脑中除了神经递质之外的,另外一种非常重要的生物活性分子,它可以调控学习记忆、调控睡眠、调控痛觉等等许多行为。

给大家举一个例子,说明一下神经肽的作用,比如说女同志怀孕了,她的情绪方面、个性方面可能会有一些比较大的变化,这个变化就是因为一些神经肽,比如催产素量的变化造成的。

大家发现一些衰老快的线虫,比如说英格兰品系的线虫,它的胶质细胞可以分泌一种神经肽,是完全新的神经肽,大家自己给它命名为叫RGBA—1,就是衰老调控基因神经肽。

在神经元上大家发现了有一个神经肽的接收器,大家叫它NPR-28受体。神经肽分泌之后可以激活含有接受器的神经元的活性,然后促进衰老的一些通路,能够促进整个线虫快速衰老。

在衰老比较慢的品系里面,由于这两个基因,就是神经肽跟它受体基因上有一些细微的差别,这个差别造成了要么神经肽分泌少,要么受体活性降低,要么两者都有。这就导致这个通路被堵住了,线虫就不衰老,或者衰老比较慢,这是大家最近的一个工作。

大家这个工作是世界上第一次从个体衰老速度差异的角度来研究健康衰老,为健康衰老的研究提供了一个非常新的思路。至于神经肽以及它的受体是不是在人身上也有相同的功能,大家还需要进一步研究。

大家已经步入老龄化社会,大家都非常重视衰老研究,但是都集中在寿命调控方面,都在想办法延长寿命。相对来说,研究健康衰老的人很少,大家对脑健康衰老的理解非常肤浅。现在对老年痴呆这样的退行性疾病,大家还是束手无措,亟需更多的科学家加入到健康衰老这方面研究来,也需要社会、需要大众支撑大家健康衰老的研究。

本文转自微信公众号:SELF格致论道讲坛(ID:SELFtalks),编辑: 蔡时青。


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